Благополучно спровадив Карла, Александр смог заняться решением своей главной задачи — укреплением позиций собственной семьи. Его старший сын, Джованни, к тому времени уже герцог Гандия, как предполагалось, должен был занять неаполитанский престол; однако его честолюбивые помыслы таковыми и остались — в июне 1497 года Джованни исчез. Через два дня его обнаружили в Тибре с перерезанным горлом, на теле насчитали не менее девяти колотых ран. Кто совершил убийство? Джованни было только двадцать лет, однако из-за своего буйного, изменчивого нрава и внимания к чужим женам он уже нажил себе множество врагов.

Наиболее вероятным представляется то, что это сделал брат Джованни, Чезаре; ходили грязные слухи о том, что они соперничали из-за невестки, жены Гоффредо Санчии, или даже их собственной сестры Лукреции. Чезаре был вполне способен на братоубийство — через три года почти наверняка именно он убил своего зятя Альфонсо Арагонского, второго мужа Лукреции, а его зависть к старшему брату ни для кого не являлась секретом. Налицо еще одно любопытное обстоятельство: хотя папу Александра и выбила из колеи гибель любимого сына (он, как говорили, три дня не прикасался ни к еде, ни к питью), казалось, его не особенно обеспокоило то, что никого официально не обвинили и тем более не осудили за это преступление. Также и Чезаре, будь он невиновным, перевернул бы небо и землю, чтобы найти убийц брата.

На время, казалось, характер Александра изменился, и, как говорили, весьма значительно. «Удар, который обрушился на нас, — заявлял он, — самый тяжелый из всех, который нам пришлось когда-либо испытать. Мы любили герцога Гандию более, чем кого-либо в этом мире. Мы отдали бы семь тиар за то, чтобы только вернуть его к жизни. Бог сделал это, чтобы покарать нас за грехи наши. Со своей стороны мы полны решимости изменить наш образ жизни в лучшую сторону и реформировать церковь».